Locomoción milirrobótica inalámbrica adaptativa en la vasculatura distal

Nature Communications volumen 13, Número de artículo: 4465 (2022) Citar este artículo

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Detalles de métricas

Los microcatéteres han permitido diversas operaciones endovasculares mínimamente invasivas y notables beneficios para la salud en comparación con las cirugías abiertas. Sin embargo, con rutas tortuosas lejos del sitio de punción arterial, las regiones vasculares distales siguen siendo un desafío para el acceso seguro al catéter. Por lo tanto, proponemos un robot suave magnético en forma de stent inalámbrico para ser desplegado, navegado activamente, utilizado para funciones médicas y recuperado en el segmento M4 de ejemplo de la arteria cerebral media. Investigamos la locomoción controlada de forma adaptativa en fantasmas que emulan las condiciones fisiológicas aquí, donde el diámetro del lumen se reduce de 1,5 mm a 1 mm, el radio de curvatura del lumen tortuoso se vuelve tan pequeño como 3 mm, el ángulo de bifurcación del lumen sube a 120 °, y la velocidad de flujo pulsátil alcanza hasta 26 cm/s. El robot también puede soportar el flujo cuando la activación magnética está apagada. Estas capacidades de locomoción se confirman en arterias porcinas ex vivo. Además, las variantes del robot podrían liberar localmente el activador del plasminógeno tisular bajo demanda para la trombólisis y funcionar como desviadores de flujo, iniciando terapias prometedoras contra el accidente cerebrovascular isquémico agudo, el aneurisma, la malformación arteriovenosa, las fístulas arteriovenosas durales y los tumores cerebrales. Estas funciones deberían facilitar el uso del robot en nuevas operaciones endovasculares distales.

El acceso al sistema vascular mediante microcatéteres ha ofrecido nuevas oportunidades en procedimientos diagnósticos y terapéuticos dirigidos mínimamente invasivos, que se han utilizado ampliamente clínicamente en las últimas décadas1. Sin embargo, los catéteres tienen un acceso seguro limitado a las vías vasculares distales debido a varios factores2,3,4,5. En primer lugar, la ruta de acceso más larga desde los sitios de punción arterial (arteria radial o arteria femoral), la tortuosidad de los vasos y los vasos más pequeños con paredes más delgadas aumentan los desafíos de navegar y empujar con seguridad el catéter en estas regiones sin causar lesiones3,4, por inserción manual1,5 o robótica6. En segundo lugar, algunas lesiones vasculares, como las enfermedades trombóticas y la arteriosclerosis, disminuyen o incluso bloquean el flujo sanguíneo en las arterias, lo que hace que sea poco práctico utilizar el flujo para hacer avanzar el catéter hasta la posición deseada4.

Como ejemplo típico, las arterias corticales distales están limitadas al acceso seguro y efectivo por medio de catéteres para tratar diversas lesiones y enfermedades alrededor de esta región, como el accidente cerebrovascular isquémico agudo (AIS)3,7,8, aneurisma9,10, malformación arteriovenosa cerebral ( CAVM)11,12, fístulas arteriovenosas durales (FAVd)13,14 y tumores cerebrales15,16. En particular, la mayoría de los tumores cerebrales primarios malignos ocurren en la corteza cerebral, con el porcentaje más alto del 26 % que se desarrolla en el lóbulo frontal15, y las FAVd y el 86 % de las CAVM ocurren en la región cortical12. Aunque se informó que las tasas de ocurrencia de aneurismas corticales y AIS eran del 1 % y menores al 15 %, respectivamente, también se planteó que las tasas reales se subestimaron debido a la sensibilidad de las imágenes médicas3,10. Además, las oclusiones hemisféricas distales comúnmente conducen a afasia parcial, hemiparesia fraccionada o hemianestesia, así como defectos del campo hemivisual parcial o completo3. Los aneurismas corticales solo se manifiestan clínicamente después de la ruptura de su saco aneurismático10, lo que conllevaría diversas complicaciones fatales y necesitaría un tratamiento precoz y adecuado9. Debido al desafío de la accesibilidad segura a la proximidad de estas lesiones objetivo mediante cateterismo, los agentes terapéuticos, como stents, espirales y medicamentos, no pueden administrarse con precisión y eficiencia (para obtener detalles sobre la limitación de las terapias endovasculares actuales de las enfermedades anteriores , consulte la Tabla complementaria 1). Así, la eficacia de las terapias puede verse disminuida3,9,11. Limitaciones similares también se aplican a otras vías vasculares distales17. Por lo tanto, existen necesidades insatisfechas de herramientas médicas más eficaces para terapias mínimamente invasivas en estas regiones arteriales distales.

Se han realizado esfuerzos crecientes para desarrollar dispositivos médicos inalámbricos a escala milimétrica/micro, que podrían ingresar a estos sitios de difícil acceso debido a su naturaleza sin ataduras y a sus dimensiones más pequeñas18,19,20,21,22,23,24,25,26 ,27. En regiones vasculares distales tortuosas, estos dispositivos deben lograr una adaptación de forma para cambiar los diámetros de la luz, soportar el flujo incluso si la activación externa se interrumpe o se apaga (es decir, capacidad de autoanclaje) para operaciones locales seguras, atravesar rutas curvas y bifurcaciones , y ser móvil contra el flujo de sangre para su recuperación o navegación equivocada. Sin embargo, todos los trabajos previos han mostrado limitaciones en el cumplimiento concurrente de todos estos requisitos18,19,20,21,22,23,24,25,26,27. En particular, la mayoría de los diseños anteriores carecen de la capacidad de autoanclaje con el lumen circundante y podrían ser arrastrados por el flujo pulsátil. La distribución de estos robots a la deriva es impredecible y podrían acumularse en vasos y órganos no objetivo, lo que podría provocar riesgos prolongados para la salud28.

En este estudio, proponemos un milirobot blando magnético en forma de stent inalámbrico que puede lograr todos los requisitos anteriores para operar en el segmento M4 distal de MCA (Fig. 1a). El robot logra una locomoción adaptativa recuperable con un diámetro de luz de hasta 1 mm, un radio de curvatura de luz pequeño de hasta 3 mm, ángulos de bifurcación de ramas de hasta 120° y velocidades de flujo sanguíneo pulsátil de hasta 26 cm/s a 80 latidos por minuto ( lpm). Además, el robot tiene una capacidad de autoanclaje segura y puede soportar el flujo incluso cuando la entrada de activación magnética externa está apagada. Además de una navegación controlada y precisa, también demostramos que las variantes de robot pueden tener varias funciones médicas esenciales. Por ejemplo, el robot puede administrar el activador tisular del plasminógeno (tPA) a pedido para lograr la trombólisis en la ubicación objetivo. Además, el robot se puede utilizar como desviador para regular el flujo hacia sitios no deseados, como ramas o aneurismas. Estas funciones permiten nuevas terapias dirigidas mínimamente invasivas para AIS, aneurisma, CAVM, dAVF y tumores cerebrales en las regiones vasculares distales y tortuosas.

a Concepto general de los escenarios de aplicación en la vasculatura distal. Aquí se muestra el caso del segmento M4 de la arteria cerebral media (MCA), donde el cateterismo es un desafío. Mayor capacidad de locomoción del robot blando inalámbrico propuesto: adaptación de forma hacia adelante y hacia atrás en lúmenes con diámetros variables; resistente al flujo cuando no se aplica un campo magnético; atravesando entre rutas curvas y ramales. El robot puede funcionar como portador móvil de otras herramientas funcionales para tratar el accidente cerebrovascular isquémico agudo, el aneurisma y la malformación arteriovenosa. b Dibujo de diseño CAD del robot y foto del prototipo del robot. Se eligió una estructura en forma de stent por su alta deformabilidad radial y su baja propiedad de arrastre de fluidos. Hay tres parámetros críticos de diseño: la separación entre puntales h, el radio de curvatura en la unión de la corona ρ y la amplitud axial de cada segmento f. Las micropartículas ferromagnéticas de NdFeB dentro del cuerpo del robot se magnetizaron uniformemente utilizando un campo magnético homogéneo de 1,8 T. Se recubrieron estructuras helicoidales diestras con un ángulo de hélice φ para ayudar a la locomoción utilizando fuerzas de fricción anisotrópicas cuando el robot giraba alrededor de su eje yr unido al cuerpo. c Sistema de accionamiento magnético compuesto por un brazo robótico de 7 DoF, un motor paso a paso y un imán permanente NdFeB cúbico de 50 mm. El marco de comunicación fue realizado por Robot Operating System (ROS). d Accionamiento del robot utilizando fuerzas y pares magnéticos. El imán con momento ma gira alrededor del eje ya de la coordenada local xr-yr-zr unida al imán, de modo que el robot en el \({{{{{\bf{p}}}}}}} _ {{{{{\rm{a}}}}}}}^{{{{{{\rm{r}}}}}}}\) lejos del imán con el momento en que mr gira alrededor del año -eje de la coordenada local adjunta al robot xr-yr-zr por pares magnéticos (la dirección se invierte). El imán también se traslada con la velocidad de vmag y se reorienta con el ángulo de αmag con respecto a la coordenada global xyz. Dado el requisito de distancia entre la corteza y el cuero cabelludo ls = 15 mm, el imán debe colocarse al menos a 50 mm del robot a lo largo del eje zr, es decir, lmag ≥ 50 mm. Todas las barras de escala: 1 mm.

Elegimos una forma de stent hueco cilíndrico para el diseño del robot blando magnético debido a la deformabilidad radial y la baja resistencia fluídica de dicha forma29,30. Este diseño garantiza un funcionamiento eficaz dentro de las arterias con el flujo pulsátil de alta velocidad y el cambio del diámetro de la luz. Además, para aprovechar la actuación magnética rotacional y traslacional, incorporamos micropartículas ferromagnéticas de NdFeB en el cuerpo del robot y las magnetizamos uniformemente a lo largo del eje zr de la coordenada adjunta al cuerpo dentro de un magnetómetro de muestra vibrante (VSM) con un campo homogéneo de 1,8 T (Fig. 1b y "Fabricación de los robots blandos magnéticos y cuantificación del módulo de Young" en Métodos).

Para minimizar la fuerza radial aplicada al lumen durante la locomoción, la rigidez radial de todo el robot kr debe ser lo más pequeña posible. Mientras tanto, el robot como estructura hueca tiende a colapsarse debido a las fuerzas magnéticas inducidas por la magnetización interna. Por lo tanto, kr también debería ser lo suficientemente alto para evitar tal autodeformación no deseada. Desde el aspecto estructural, kr se decide por tres parámetros críticos de diseño: el espaciamiento de la biela h, el radio de curvatura en la unión de la corona ρ y la amplitud axial de cada segmento f (Fig. 1b). La estructura que emplea h, ρ yf más grandes permite kr29,30 más pequeños. Decidimos estos parámetros basándonos en el diseño óptimo logrando el kr más pequeño propuesto por Bedoya et al. 30. Todo el robot estaba compuesto de celdas idénticas en forma de diamante. Esta disposición permite una distribución uniforme de las tensiones de compresión y las fuerzas de fricción cuando se deforma, minimizando la posibilidad de que el robot se tuerza debido a la distribución desigual de la fuerza de contacto, por ejemplo, en bifurcaciones.

Para la locomoción dentro del lumen, la estructura helicoidal puede realizar la propulsión axial cuando convierte el movimiento de rotación alrededor del eje helicoidal mediante un par magnético en movimiento lineal a lo largo del eje. Esto es inducido tanto por la forma helicoidal como por la fricción anisotrópica, donde el coeficiente de fricción perpendicular es mayor que el paralelo a la hélice24,31,32 (Tabla complementaria 2). Para aprovechar esta propiedad para la locomoción, diseñamos estructuras helicoidales de mano derecha con un ángulo de hélice φ de 8° en el lado exterior del robot como protuberancias mecánicas. Dada la disposición idéntica de las celdas en forma de diamante, el área recubierta de hélice a lo largo del robot se distribuye uniformemente (Fig. 1b). El diseño detallado y los parámetros medidos de los prototipos actuales se pueden ver en la Tabla complementaria 3.

Para manipular de manera flexible el robot para aplicaciones clínicas, combinamos un imán permanente de NdFeB cúbico giratorio (50 mm de longitud) y un brazo robótico de siete grados de libertad (DoF), logrando una actuación magnética tridimensional espacial (3D) (Fig. 1c, Fig. 1 complementaria y "Sistema de activación magnética de 6 DoF" en Métodos). Específicamente, el imán se hizo girar alrededor del eje ya con frecuencia fmag (Fig. 1d − 1), se trasladó delante del robot con una velocidad de vmag y se reorientó en un ángulo de αmag para coincidir con el plano ya-za hacia el ruta actual (Fig. 1d − 2). Dado el requisito de distancia entre la corteza y el cuero cabelludo ls33,34 de alrededor de 15 mm, el imán debe colocarse al menos a 50 mm del robot a lo largo del eje zr, es decir, lmag ≥ 50 mm.

a Instantáneas para la adaptación de la forma radial recuperable en el lumen con un diámetro Φl que cambia de 1 mm a 1,5 mm (fantasma A). Barra de escala: 2 mm. La adaptación de la forma se cuantifica por la distancia máxima permitida del imán lejos del robot a lo largo del eje zr que permite la locomoción, lmag_max. lmag_max se decide por el área de proyección Sp, la completitud de la hélice λh, Φl y el módulo Er de Young. b Efecto de Sp (Er = 6,44 MPa). Sp se define como el área proyectada del robot al plano xr-zr. Un Sp más alto en un Φl más pequeño tiende a inducir un arrastre de fluido Fdrag mucho mayor en el robot. La deformabilidad radial de la estructura en forma de stent permite la contracción de Sp en Φl más pequeño. c Completitud de la hélice discontinua junto con la deformación radial. Para un paso, la integridad se define como la relación entre la longitud de la hélice recubierta (constante y discontinua, indicada en rojo en las cifras ampliadas) y la longitud completa de la hélice (variable y continua, indicada en rojo y azul en las cifras ampliadas). ). La longitud completa de la hélice es proporcional al diámetro. Para Φl más pequeño, se mejora la integridad y se puede mejorar el efecto de las fuerzas de fricción anisotrópicas para la locomoción axial (Fig. 5 complementaria). d Modelado de lmag_max. Dado el diseño con baja resistencia fluídica y fuerzas de fricción anisotrópicas, Er y Φl deciden lmag_max. Elegimos el diseño con Er = 6.44 ya que todo lmag_max era estrictamente mayor a 50 mm. e Efecto de la velocidad de traslación del imán vmag sobre el desplazamiento del robot en el fantasma A (fmag = 0,5 Hz, lmag = 55 mm). La distancia rezagada a la longitud del fantasma A indica qué tan bien el robot podría seguir el imán. vmag a alrededor de 0,5 mm/s es adecuado para la actuación sin retardo. Los datos se presentan como valores medios ± desviación estándar para el número de ensayos n = 5. f Rendimiento de autoanclaje en el maniquí A. Las fuerzas de fricción para robots con varios Er son más altas que Fdrag, lo que garantiza la resistencia del flujo incluso cuando el accionamiento magnético externo esta apagado.

El primer requisito funcional, la adaptación de la forma radial, exige una capacidad de locomoción superficial hacia delante y hacia atrás (recuperable) en la luz con un diámetro Φl que cambia de 1,5 mm a 1 mm en la región M43,35. Este rango de Φl corresponde a la velocidad media del flujo vf estimada entre 11,3 cm/s y 25,5 cm/s en un solo recorrido sin ramales36 (ver "Características fisiológicas del segmento MCA M4 y preparación de los simulantes" en Métodos). En particular, este requisito debe cumplirse en dos condiciones dinámicas, es decir, el imán se activa para mover el robot a lo largo y en contra del flujo, para ingresar al Φl más pequeño y regresar al Φl más grande, respectivamente.

Para explorar experimentalmente qué diseño podría cumplir con tal requisito, probamos una clase de prototipos de robot con varios módulos de Er de Young de 6.4 MPa a 13.6 MPa en el fantasma A hecho de elastómero de poli (dimetilsiloxano) (PDMS) (Fig. 2 complementaria, ver "Características fisiológicas del segmento MCA M4 y preparación de los simulantes" en Métodos para obtener detalles sobre los fantasmas A - U). El imán se hizo girar con la frecuencia de fmag = 0,5 Hz y condujo al robot a la mitad del tamaño del imán (Fig. 3 complementaria). Para la adaptación de la forma radial al Φl más estrecho, las fuerzas magnéticas y los pares deben aumentarse al disminuir la distancia entre el imán y el robot a lo largo del eje zr, lmag. Mientras tanto, se debe asegurar lmag ≥ 50 mm para satisfacer ls. Por lo tanto, la lmag máxima permitida para adaptarse a varios Φl, lmag_max, dicta la capacidad de adaptación de la forma radial. El diseño con un lmag_max más grande es más fácil de lograr la locomoción adaptable a la forma. En particular, encontramos que el diseño con Er = 6.4 MPa cumplió con el requisito con todos los lmag_max superiores a 50 mm (Fig. 2a y Película complementaria 1).

Para explicar los comportamientos observados, analizamos las fuerzas relevantes (ver "Modelado y análisis de fuerzas" en Métodos). En particular, cuatro variables esenciales, el área de proyección Sp, la completitud de la hélice λh, Φl y el módulo de Young Er, afectan las relaciones relativas entre las fuerzas y pares magnéticos, el arrastre fluídico y las fuerzas de fricción, lo que dicta además lmag_max.

Primero, para resistir efectivamente el flujo pulsátil, el área de proyección del robot Sp, que es el área proyectada del robot al plano xr-zr unido al cuerpo, no debe aumentar cuando el robot ingresa a un Φl más pequeño, ya que un aumento de Sp aumentaría el arrastre fluídico Fdrag en el robot en particular. Dada la naturaleza de baja resistencia a los fluidos de la forma del stent, este requisito podría satisfacerse sin mayor esfuerzo. En realidad, Sp disminuiría de 0,44 mm2 para Φl = 1,5 mm a 0,28 mm2 para Φl = 1 mm (Fig. 2b). Debido a la mayor velocidad de flujo en Φl más pequeños, Fdrag aún aumentaría de 0,1 mN a 0,3 mN. Sin embargo, el aumento es menor en comparación con otro diseño clásico para posibles aplicaciones endovasculares, la estructura en forma de hélice24 (Figura 4 complementaria).

En segundo lugar, en nuestro diseño de robot específico con una hélice derecha discontinua, para un paso, la integridad λh se define como la relación entre la longitud de la hélice recubierta (constante y discontinua, indicada en rojo en la Fig. 2c) y la longitud completa de la hélice ( variable y continuo, indicado por rojo y azul en la Fig. 2c). La longitud completa de la hélice es proporcional al diámetro. Para Φl más pequeño, se mejora λh. Por lo tanto, el efecto de la ruptura de la simetría de la forma helicoidal y las fricciones anisotrópicas para la locomoción axial podrían mejorar24,31,32, lo que se alinea con los experimentos (Figura 5 complementaria). Aunque tanto las rotaciones para diestros como para zurdos permitieron la propulsión axial usando nuestro método de actuación con la fuerza de tracción magnética, la de diestros mejoró la velocidad del robot, especialmente significativo cuando el robot se movió de un Φl más pequeño con un λh más alto a un Φl más grande con menor λh.

Dado el diseño con baja resistencia fluídica y fuerzas de fricción anisotrópicas, el efecto de Er y Φl en lmag_max podría modelarse adecuadamente (Fig. 2d). La disminución de Φl o el aumento de Er aumentaron la necesidad de aumentar la fuerza y ​​los pares magnéticos, es decir, disminuir lmag_max para la locomoción adaptable a la forma radial. En particular, el robot con Er = 6.4 MPa cumplió con el requisito con todos los lmag_max de más de 50 mm, satisfaciendo el requisito de distancia en la distancia de la corteza al cuero cabelludo ls, que coincidió bien con los resultados experimentales (Fig. 6a complementaria). Además, el modelado basado en las mediciones ex vivo del coeficiente de fricción (CoF) para las arterias porcinas indicó que lmag_max podría ser tan grande como 10 cm para el robot con Er = 6,4 MPa, lo que sugiere la viabilidad del diseño del sistema actual (Fig. 6b).

Según el modelo de las arterias, las fuerzas radiales máximas Fn y la fuerza de fricción Ffric para Er = 6,4 MPa cuando el robot entra en la luz con Φl = 1 mm se estiman en alrededor de 0,05 N y 0,004 N, respectivamente, en arterias porcinas. Fn aquí induce el estrés de compresión de alrededor de 5,5 kPa, más pequeño que el umbral cuantificado para romper la célula endotelial en alrededor de 12,4 kPa37,38. Además, estos valores están en el mismo orden que el alcanzado por el novedoso stent trenzado utilizado como recuperador de coágulos sanguíneos, que ha demostrado disminuir la fuerza radial para minimizar el daño a la capa endotelial39. Por lo tanto, este diseño puede potencialmente permitir interacciones más seguras con el lumen. Los siguientes análisis sobre otros modos de locomoción en fantasmas basados ​​en PDMS se centraron en este diseño.

Anteriormente, el imán se controlaba mediante el comando de operación manual desde el joystick para investigar si el robot podía o no lograr la adaptación de la forma radial. Estudiamos más a fondo qué tan rápido podría lograr la adaptación. Fijamos lmag = 55 mm ya que este valor podría permitir la adaptación de la forma radial para todos los Φl (Fig. 6a complementaria). Luego investigamos el efecto de varias velocidades de traducción del imán vmag y las frecuencias fmag. Los estudios en el fantasma B y el modelado correspondiente indicaron que fmag no contribuyó a vr tanto como vmag (Fig. 7 complementaria). Por lo tanto, fijamos fmag en 0,5 Hz. El robot se probó más en el maniquí A con diferentes vmag de 0,25 mm/s a 4 mm/s (modo automático y el caudal pulsátil se fijó en 12 ml/min). Los resultados experimentales se resumieron en la Fig. 2e y la Fig. 6c complementaria. Cuando vmag se estableció en 0,5–1 mm/s, el robot siguió la traslación del imán sin demora, con una velocidad de locomoción promedio vr de alrededor de 0,18 mm/s (a lo largo y en contra del flujo en promedio). Tenga en cuenta que, debido a la variación de las fuerzas y torsiones magnéticas, vr no fue constante, y reportamos los valores promedio a lo largo del camino.

Además de la adaptación radial, también se requiere que el robot se ancle por sí mismo para resistir el flujo pulsátil incluso cuando el campo magnético está apagado, lo cual es esencial para operaciones seguras. Para habilitar tal propiedad, las fuerzas de fricción Ffric deben ser mayores que el arrastre fluídico Fdrag. Los experimentos y los resultados del modelado indicaron que este requisito podría cumplirse para todos los diseños (Fig. 2f). La relación también se mantuvo para las arterias, dado el CoF cuantificado (Fig. 6d complementaria).

El diseño de robot actual se comparó con los trabajos relevantes en la literatura18,19,20,21,22,24,25,26,27, como se indica en la Fig. 8 complementaria. Nuestro diseño muestra superioridad en el rango de velocidad de resistencia al flujo y la mecanismo de autoanclaje para futuras aplicaciones endovasculares más amplias.

Para atravesar lúmenes altamente curvados, es decir, las rutas curvas y las bifurcaciones (Fig. 3a), el robot debe doblarse alrededor del eje zr. El par de torsión mínimo requerido para dicha flexión Tmin se correlaciona con la curvatura de la luz κc y Φl, es decir, Tmin = Er·Ir(Φl)·κc, donde Ir es el segundo momento de área para la sección transversal a lo largo del plano xr-zr (Figura 3b). Tenga en cuenta que aumentar κc (disminuir el radio de curvatura Rc o aumentar el ángulo de bifurcación θb) o aumentar Φl aumenta Tmin. Nos enfocamos en Φl = 1.45 mm para encontrar experimentalmente las rutas curvas efectivas que atraviesan estrategias en los rangos de valores fisiológicamente relevantes de Rc (≥1 mm) y θb (30°–120°) (consulte "Características fisiológicas del segmento MCA M4 y preparación de los simulantes" en Métodos). En particular, para una evaluación consistente de las estrategias para rutas curvas, el ángulo de inclinación γi para cada ruta fantasma se unificó en 90°.

a Requisitos fisiológicos en lúmenes curvos con visualización de velocidad de flujo (incluidas rutas curvas y bifurcaciones). Los valores del radio de curvatura Rc y los ángulos de bifurcación θb se indican en la figura. Barra de escala: 2 mm. b Efecto de la curvatura del lumen κ y Φl sobre el par mínimo requerido para doblar el robot en los lúmenes curvos Tmin (Er = 6,44 MPa). El aumento de κ (lúmenes más curvos con menor Rc o mayor θb) y Φl aumenta Tmin. (c) Instantáneas para rutas curvas recuperables que atraviesan con Rc de 5 mm. Los pares de flexión de la fuerza magnética Fmag debido a la posición delantera del imán, el par magnético Tmag,z debido a la reorientación del imán y la fuerza de reacción Freact de la pared del lumen debido a la rotación del imán, superan Tmin, realizando la ruta curva atravesando. Barra de escala: 4 mm. Solo se etiquetan las fuerzas y pares que permiten el desplazamiento. d Sistema de coordenadas y discretización de puntos de paso para el recorrido de rutas curvas. e Estrategias para recorridos curvos (+ y – representan la dirección de rotación del imán alrededor del eje y). f Resultados experimentales de la velocidad de locomoción del robot entre varios Rc en los fantasmas C – E (fmag = 0,5 Hz, lmag = 55 mm). Los resultados son consistentemente alrededor de 0,18 mm/s, el obtenido del fantasma A. Por lo tanto, atravesar rutas curvas no sacrifica la velocidad de locomoción. Los datos se presentan como valores medios ± desviación estándar para el número de ensayos n = 5.

Los pares totales aplicados al robot deben ser mayores que Tmin para doblar el robot en la ruta curva. Estos pares contribuyentes incluyen: 1) el par de la fuerza de tracción magnética, Fmag, debido a la posición de avance del imán, 2) el par magnético alrededor del eje zr, Tmag,zr, debido a la reorientación del imán, y 3) la fuerza de reacción de la pared del lumen debido a la rotación del robot, Freact (Fig. 3c).

Para explicar las estrategias de actuación, discretizamos la ruta de locomoción en los puntos intermedios (a) a (d), que se muestran en la Fig. 3c, d y la Película complementaria 2. Cuando el robot ingresó a la ruta curva y se movió a la ruta (c) – (d), el imán se orientó de manera que el eje y fuera paralelo a (c) – (d), guiando al robot y rotando el robot alrededor del eje yr positivo simultáneamente. Por lo tanto, el par de la fuerza de tracción magnética Fmag inclinó el robot hacia (c) – (d). Mientras tanto, Tmag,zr tendía a alinear xr con xa, lo que inclinaba al robot hacia la misma dirección. Por último, la rotación tendía a hacer rodar el robot hacia el lado positivo del eje xr. Cuando el robot estaba en contacto con la pared del lumen, la fuerza de reacción Freact dobló el robot hacia (c) - (d) (consulte las Notas complementarias S1 y S2). La suma resultante de los pares de flexión superó a Tmin de modo que el robot podría entrar (c) – (d). Los procedimientos anteriores se indican en el paso 2 en la Fig. 3c.

Cuando el robot regresó a (a) – (b) desde (c) – (d), el imán estaba orientado de tal manera que el eje y estaba paralelo a (a) – (b), guiando al robot y rotando el robot alrededor el eje yr positivo. Por lo tanto, el par de la fuerza de tracción Fmag inclinó el robot hacia (a) – (b). Mientras tanto, Tmag,zr tendía a alinear xr con xa, lo que también inclinaba el robot hacia (a) – (b). Por último, la rotación tendía a hacer rodar el robot hacia el lado positivo del eje xr. Cuando el robot estaba en contacto con la pared del lumen, la fuerza de reacción Freact apuntaría y doblaría el robot hacia (a) – (b). Los procedimientos anteriores se indican en el paso 4 en la Fig. 3c. Las estrategias completas para todo el camino se resumen en la Fig. 3e. Para una cuantificación detallada de los pares contribuyentes, consulte la Nota complementaria 2.

La efectividad de las estrategias propuestas se evaluó utilizando los fantomas CE, y los resultados experimentales son consistentes. La velocidad promedio del robot vr fue de alrededor de 0,2 a 0,25 mm/s, lo que indica la solidez de las estrategias entre diferentes rutas curvas (Fig. 3f). Además, estos valores son similares a vr adquiridos de la investigación sobre el fantasma A (0,18 mm/s), lo que sugiere que atravesar rutas curvas no sacrifica la eficiencia de la locomoción.

Las estrategias para atravesar bifurcaciones son similares a las de las rutas curvas. Para el ángulo de bifurcación θb de 30° a 120°, los pares contribuyentes aplicados al robot deben ser mayores que Tmin. Para explicar las estrategias, discretizamos la ruta en los puntos intermedios (a) a (f), que se muestran en la Fig. 4a, b y la Película complementaria 3. Los procedimientos para que el robot ingrese a la rama (c) - (d) se puede indicar a partir de los pasos 2 y 3 en la Fig. 4a. El imán se orientó de manera que el eje y fuera paralelo a la ruta (c) – (d), guiando al robot y rotando el robot alrededor del eje yr positivo simultáneamente. Por lo tanto, el par de torsión de la fuerza de tracción Fmag inclinó el robot hacia (c) – (d). Mientras tanto, Tmag,zr tendía a alinear xr con xa, lo que inclinaba al robot hacia la misma rama. Por último, la rotación tendía a hacer rodar el robot hacia el lado positivo del eje xr. Cuando el robot estaba en contacto con las uniones del lumen, la fuerza de reacción Freact apuntaría al eje xr negativo, doblando el robot hacia (c) - (d) (consulte las Notas complementarias 1 y 3). La suma consecuente de los pares de flexión es mayor que Tmin, por lo que el robot podría entrar (c) – (d).

a Instantáneas de la rama recuperable que atraviesa la bifurcación con un ángulo θb de 60°. En cada paso de tiempo sólo se indican las fuerzas y pares principales que permiten el desplazamiento. La composición del par inducido por la fuerza magnética de Fmag, el toque magnético Tmag,zr y el par inducido por la fuerza de reacción de Freact, dobla y lleva al robot a la rama deseada. Barra de escala: 4 mm. b Sistema de coordenadas y discretización de puntos vía. c Estrategias para el cruce de ramales. d Resultados experimentales de la velocidad de locomoción del robot entre varios ángulos de bifurcación en fantasmas F – I de control manual y trayectoria automática (fmag = 0,5 Hz, lmag = 55 mm). Los resultados rondan los 0,18 mm/s, el adquirido del maniquí A. Así, atravesar entre bifurcaciones no sacrifica la velocidad de locomoción. Los datos se presentan como valores medios ± desviación estándar para el número de ensayos n = 5.

Los procedimientos para que el robot regrese al tronco principal (a) – (b) desde (c) – (d) podrían indicarse en los pasos 5 y 6 en la Fig. 4a. El imán se orientó de manera que el eje y fuera paralelo a la ruta (a) – (b), guiando al robot y rotando el robot alrededor del eje yr positivo. Por lo tanto, el par de la fuerza de tracción Fmag inclinó el robot hacia (a) – (b). Mientras tanto, Tmag,zr tendía a alinear xr con xa, lo que también inclinaba el robot hacia (a) – (b). Por último, la rotación tendía a hacer rodar el robot hacia el lado positivo del eje xr. Cuando el robot estaba en contacto con la pared del lumen, la fuerza de reacción Freact apuntaría al eje xr negativo, doblando el robot hacia (a) – (b). Se podrían extrapolar estrategias similares cuando el robot entra en la rama (e) – (f) y regresa. Las estrategias completas para todo el camino se resumen en la Fig. 4c. Para una cuantificación detallada de los pares contribuyentes, consulte la Nota complementaria 3.

Para investigar la consistencia de las estrategias propuestas, las evaluamos en phantoms FI por trayectorias manuales, es decir, manipulación por joystick, y automáticas, es decir, manipulación por via-points de las trayectorias predefinidas. Los automáticos se utilizaron para descartar la aleatoriedad en el control manual. La velocidad de locomoción promedio vr fue de 0.15–0.35 mm/s, que son relativamente consistentes entre los diferentes fantasmas con varios θb y diferentes modos (manual o automático, Fig. 4d). Estos valores son similares al obtenido de la investigación sobre el fantasma A (0,18 mm/s), lo que indica que el paso entre las ramas no sacrificó notablemente la eficiencia de la locomoción. Sin embargo, los valores de vr no son exactamente iguales debido a las diferencias de fabricación en varios robots y fantasmas. Como se muestra arriba, el paso del lumen curvo está habilitado por las fuerzas magnéticas, los pares magnéticos y la interacción con las paredes del lumen. Dada la misma configuración de activación magnética y las propiedades elásticas similares de los fantasmas y las arterias, se puede esperar que las estrategias se transfieran a casos de arterias reales.

La capacidad de locomoción del robot se demostró en los fantasmas con características fisiológicas combinadas basadas en el conocimiento anterior. La primera demostración se realizó en el fantasma J con la ruta tortuosa continua, donde el radio de curvatura Rc es de 2,5 mm a 5 mm. El diámetro del lumen Φl se establece en 1,45 mm (Fig. 5a). Tenga en cuenta que la configuración actual del brazo permitió la orientación del imán hasta ± 90 ° alrededor del eje z global (Fig. 1 complementaria). Para una ruta bastante tortuosa, se hizo la reorientación de los fantasmas para ayudar a la locomoción del robot si la manipulación del brazo llegaba a una configuración singular (Película complementaria 4). La segunda demostración se hizo en el maniquí K con la ruta muy curvada, es decir, 180° para el ángulo de inclinación (γi = 180°) y Rc = 1 mm. El fantasma se basó en un ejemplo de angiografía para las divisiones posteriores de la MCA informado en la literatura40, donde adaptamos el original γi = 110° y Rc = 3 mm para demostrar la accesibilidad del diseño de robot actual. Aquí, el robot con dos celdas a lo largo del eje mostró una navegación flexible en esta condición tan especial (Fig. 5b y Película complementaria 5).

En todas las demostraciones, la tasa de flujo pulsátil en la entrada fue de 12 ml/min. a Locomoción en una ruta tortuosa (fantasma J). El rango de radio de curvatura Rc es de 2,5 mm a 5 mm. b Locomoción en una ruta extremadamente curva donde el ángulo de inclinación γi es de 180° y Rc es de 1 mm (fantasma K). c Locomoción entre ramas en 2D (fantasma L). d y e Locomoción entre ramas 3D en un simulador de cráneo (fantasma M). f Entrega robótica usando un catéter médico y locomoción en arterias porcinas visualizadas por imágenes de ultrasonido. En t = 1 min 10 s, el imán se alejó, pero el robot pudo soportar el flujo de manera segura. g Parámetros de imágenes de rayos X óptimos para la detección de robots en maniquíes de PDMS con y sin simulador de cráneo como cubierta (todos con agente de contraste). h Parámetros de imágenes de rayos X óptimos para la detección de robots en vasos con y sin simulador de cráneo como cubierta (todos con agente de contraste). Todas las barras de escala: 5 mm.

La tercera demostración se manejó en L fantasma con seis ramas, donde Φl se diseñó para que fuera de 1 mm a 1,5 mm (Fig. 5c y Película complementaria 6). Finalmente, la tercera demostración se llevó a cabo en el fantasma M, la versión 3D del fantasma L, fijada en el simulador del hemisferio cerebral (Fig. 5d, e y Película complementaria 7; modelo de cráneo humano con el cerebro, 3B Scientific GmbH). La locomoción exitosa entre estos fantasmas confirmó la comprensión adecuada de la mecánica y el desarrollo efectivo del sistema hacia la locomoción adaptativa a la forma en lúmenes complejos de varios Φl con el flujo pulsátil.

Para evaluar el robot en entornos médicamente más relevantes y demostrar el escenario de su ventaja frente a los catéteres, colocamos el robot en un tubo médico y probamos su locomoción en arterias porcinas frescas con Φl de 1 mm a 1,5 mm, también con el flujo pulsátil bombeado adentro. Los vasos que utilizamos fueron las arterias coronarias recién cortadas de los corazones porcinos (Fig. 5f y Película complementaria 8) (ver "Preparación de las arterias coronarias porcinas y trombos para pruebas ex vivo" en Métodos). El análogo de sangre con 12 ml/min se bombeó a las arterias durante el experimento. El robot se colocó primero en las inmediaciones de la región objetivo mediante un catéter (diámetro interior ID = 0,072 pulgadas, tubería médica de poliuretano, Nordson Medical). Luego, se soltó el robot a la locomotora a la región a la que el catéter no podía acceder. Se utilizaron imágenes de ultrasonido para visualizar la locomoción del robot en la arteria20,41 (ver "Recopilación de datos visuales" en Métodos). El flujo pulsátil se visualizó mediante un agente de contraste agregado al análogo de sangre (Vevo MicroMarker Non-Targeted Contrast Agent, FUJIFILM Visualsonics, Inc) (Fig. 9 complementaria). La demostración de prueba de concepto indica cómo el robot puede ser compatible con las herramientas endovasculares existentes y mejorar su accesibilidad. Se deben elegir microcatéteres más delgados para uso práctico en segmentos distales3, por ejemplo, Headway 27TM (diámetro interior de la punta: 0,027 pulgadas). El robot con diferentes diámetros iniciales se puede fabricar y colocar con estos microcatéteres en función de las necesidades de la aplicación. Por ejemplo, cuando se dirige a desviaciones de flujo, el robot no necesita transportar otros agentes terapéuticos, por lo que puede plegarse lo suficiente para que los microcatéteres lo transporten y lo administren, como se muestra en la siguiente sección.

Por otro lado, los robots deben llevar otras herramientas funcionales al administrar agentes terapéuticos. Por lo tanto, el robot no debe colapsarse demasiado y el diámetro inicial debe ajustarse a la ID del microcatéter. Para confirmar tal capacidad, incluso fabricamos un robot de menor diámetro con un diámetro exterior de 0,7 mm, compatible con un microcatéter con ID = 0,03 pulgadas. Tanto los resultados experimentales como el modelo teórico indicaron que la locomoción recuperable para Φl = 1,5 mm a 0,3 mm, y la capacidad de autoanclaje se mantuvo para Φl = 0,7 mm a 0,3 mm (Nota complementaria 4).

El robot también se probó con imágenes de rayos X, comúnmente utilizadas en cirugías endovasculares mínimamente invasivas. La detección del robot bajo la imagen de rayos X (ver "Recopilación de datos visuales" en Métodos) se manejó bajo varias condiciones, por ejemplo, 1) el robot dentro de un fantasma PDMS, 2) el robot dentro del PDMS cubierto por un simulador de cráneo, 3) el robot en vasijas porcinas, y 4) el robot en vasijas cubiertas por un simulador de cráneo. El agente de contraste (Iomeron 400, solución inyectable, Bracco UK Limited) en PBS también se inyectó en los lúmenes (proporción de masa 1:1). Se barrieron dos parámetros de imagen críticos, voltaje y corriente, para encontrar los mejores resultados de imagen (Fig. 5g, h; consulte la Fig. 10 complementaria para obtener más detalles sobre los efectos de estos parámetros). La identificación clara del robot a partir de los materiales de fondo apoyó su eficacia en el uso clínico futuro potencial para la intervención basada en la inspección humana o cirugías robóticas.

Dada su prometedora capacidad de locomoción en entornos de lumen de arteria distal en condiciones de flujo pulsátil, el robot blando magnético en forma de stent puede funcionar como un dispositivo médico inalámbrico. En particular, aquí demostramos dos funciones de prueba de concepto en las que el robot podría realizar la administración local de fármacos bajo demanda y la desviación de flujo, mejorando potencialmente las terapias actuales basadas en catéteres de última generación para AIS, aneurisma y AVM en las arterias distales (Fig. 6).

a Una variante de diseño con estructuras plegables basadas en SMP para la administración local bajo demanda del activador tisular del plasminógeno (tPA) endovascular para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo. Barra de escala: 0,5 mm. b Demostración del calentamiento basado en radiofrecuencia y la liberación de la carga compuesta que consta de fibroína de seda y tinte de fluoresceína. Barra de escala: 2 mm. c Efecto de la trombólisis utilizando el tPA transportado. Los trombos están marcados con líneas de puntos negros. Barra de escala: 2 mm. d Resultados cuantitativos sobre el efecto de la trombólisis. Los datos se presentan como valores medios ± desviación estándar para el número de ensayos n = 3. e Compatibilidad del robot con microcatéter para derivación de flujo endovascular hacia el aneurisma y terapias de malformación arteriovenosa. f Diagramas de los componentes del aneurisma de forma sacular y cálculo de la porosidad del 46 % para el tamaño del cuello de 0,44 mm2. La porosidad, medida en el parche que cubre el cuello como la relación entre el área de los huecos y el área total, indica la eficacia de la desviación del flujo. Cuando la porosidad es inferior al 70%, la condición de flujo es más favorable para iniciar la formación de trombos y promover la oclusión del aneurisma46,47. g Demostración experimental sobre la desviación del flujo del robot administrado por el microcatéter (DI: 0,03 pulgadas) y controlado magnéticamente al sitio de la lesión deseada en el fantoma N. Barra de escala: 5 mm.

Para AIS en la arteria cerebral media, las oclusiones de vasos grandes en el M1 y M2 proximales se tratan con éxito con trombectomía mecánica intraarterial. Sin embargo, dada la tortuosidad, los diámetros de luz más estrechos y el territorio más profundo en las regiones distales M3 y M4, las terapias para las oclusiones allí no están estandarizadas con trombectomía mecánica3,7, donde se pueden aplicar trombolíticos intravenosos o intraarteriales7. Los trombolíticos intravenosos no logran recanalizar entre la mitad y dos tercios de estas oclusiones distales3. Mientras tanto, los trombolíticos intraarteriales basados ​​en catéter aún están limitados por la accesibilidad8,42. Para mejorar la trombólisis en estas regiones vasculares distales, proponemos utilizar nuestro robot blando inalámbrico para administrar localmente el activador tisular del plasminógeno (tPA). Este método es prometedor para mejorar la eficacia de dicho medicamento ya que la ubicación y la cantidad de liberación pueden controlarse activamente. Además, la aplicación dirigida de un fármaco puede mejorar la concentración local, minimizando así la exposición sistemática y reduciendo las complicaciones no deseadas43.

Para lograr este objetivo, diseñamos estructuras plegables basadas en polímeros con memoria de forma (SMP), que podrían contener el tPA en el interior y liberarlo a través del calentamiento remoto por radiofrecuencia (RF) (Fig. 6a) (ver "Estructura plegable basada en SMP para carga ( droga) carga y liberación" en Métodos). La demostración del principio de funcionamiento se indica en la Fig. 6b y la Película complementaria 9 utilizando colorante de fluoresceína (Fluoresceína sódica, Fisher Scientific UK Limited). La bobina de RF se colocó a 20 mm del robot (también satisface ls), que contenía nanopartículas de óxido de hierro (Fe3O4) para mejorar la eficiencia del calentamiento por RF (PDMS:NdFeB:Fe3O4 = 1:3:1 para la relación de masa). La potencia máxima utilizada para el calentamiento por RF fue de 752 A con 337 kHz (EASYHEAT, Ambrell Corporation).

Después de calentar durante unos 5 minutos, la SMP alcanzó su temperatura de transición de memoria de forma de 30 ± 5 °C y las estructuras se abrieron. Tenga en cuenta que la temperatura de transición podría ajustarse con precisión hasta 90 °C utilizando el método adoptado en este trabajo, prometedor para el uso clínico real donde la temperatura corporal humana promedio es de 37 °C44. Después de que se abrieron las estructuras de SMP, la píldora sólida encapsulada, hecha de fibroína de seda y tinte de fluoresceína, se disolvió en el agua desionizada, que podía visualizarse claramente a través de la difusión del color amarillo.

Para confirmar la eficacia de la administración local del fármaco bajo demanda, se liberaron alrededor de 0,02 mg de tPA (Actilyse®, Boehringer Ingelheim International GmbH) en las proximidades de los trombos de sangre fabricados con volúmenes de alrededor de 3,5 mm3 (ver "Preparación de la sangre coronaria porcina"). arterias y trombos para pruebas ex-vivo" en Métodos). Las muestras se mantuvieron a una temperatura constante de 37 °C, donde los resultados de la trombólisis se muestran en la Fig. 6c, d. La comparación con el grupo control sin fármaco muestra la eficacia de la aplicación local de tPA. Clínicamente, el robot podría recuperarse inmediatamente después de que el fármaco se libera al trombo.

Para el aneurisma y la MAV en las vías neurovasculares distales, las terapias mínimamente invasivas actuales que dependen de catéteres también están limitadas por la accesibilidad a las proximidades de las regiones lesionadas y la flexibilidad de los agentes terapéuticos administrados9,11,45. Demostramos que nuestro robot podría funcionar como un desviador de flujo similar a un stent flexible y controlado activamente en estas regiones distales. Para lograrlo, primero colapsamos el robot lo suficiente como para encajar en el microcatéter compatible con el segmento M3 distal (DI = 0,03 pulgadas, tubería médica de poliuretano, Nordson Medical)3 (Fig. 6e). Dada su Er de 6,44 MPa en comparación con el desviador de flujo convencional de Nitinol de 28 a 83 GPa, el robot colapsado debería ser lo suficientemente flexible para ser entregado hasta el final del segmento M3. A continuación, el robot puede liberarse y controlarse magnéticamente incluso en el sitio tortuoso distalmente para desviar el flujo. En particular, para un aneurisma sacular con un tamaño de cuello de 0,44 mm2,10, nuestro robot puede lograr una porosidad del 46%, lo que promete desencadenar la oclusión efectiva46,47 (Fig. 6f). La porosidad, medida en el parche que cubre el cuello como la relación entre el área de los huecos y el área total, indica la eficacia de la desviación del flujo. Investigaciones cuantificadas anteriores han demostrado que cuando la porosidad es inferior al 70%, la condición de flujo es más favorable para iniciar la formación de trombos y promover la oclusión del aneurisma46,47. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para comprender completamente la eficacia del robot para los aneurismas saculares con diversas características fisiológicas. Los procedimientos completos indicados anteriormente se pueden consultar en la Fig. 6g y la Película complementaria 10, que se llevó a cabo en el fantasma N.

Dada la accesibilidad limitada del cateterismo en las rutas vasculares distales, diseñamos máquinas blandas con forma de stent inalámbricas impulsadas magnéticamente e investigamos sus estrategias de actuación. El dispositivo ha mostrado ventajas sustanciales en los siguientes aspectos. En primer lugar, con respecto a la accesibilidad, su locomoción recuperable controlada mejoró la maniobrabilidad en las regiones distales con la seguridad de autoanclaje con flujo o sin flujo en el lumen. En segundo lugar, permitió fuerzas de interacción seguras, donde se aplicaron fuerzas más bajas a las paredes del vaso durante su intervención (máx. del orden de 10−2 N) en comparación con el cateterismo neurointervencionista estándar (máx. del orden de 100 N ). En tercer lugar, su capacidad de administración local de fármacos minimizaría los posibles efectos secundarios sistemáticos. Finalmente, su posición podría ajustarse activamente si se produce una mala colocación o desplazamiento48 durante las operaciones endovasculares o migraciones después de las cirugías49,50,51, por ejemplo, como desviadores de flujo para tratar aneurismas de cuello ancho. Para obtener las justificaciones experimentales punto a punto detalladas de estas ventajas, consulte la Nota complementaria 5.

Además de las funciones médicas demostradas, con su superioridad en la administración local de fármacos bajo demanda, el robot puede evitar los riesgos y complicaciones de la segunda exposición sistemática al tPA. Clínicamente, después de que el primer intento de trombolítico intravenoso no logra la recanalización deseada, no es seguro volver a exponer todo el sistema vascular a tPA inmediatamente. Esto se debe a los riesgos de hemorragia interna por la exposición repetitiva y sistemática al medicamento3. Por lo tanto, el robot propuesto aquí puede funcionar como una solución para tal escenario. Además, el fármaco concentrado personalizado se puede desarrollar y cargar en el robot para mejorar su eficacia terapéutica. Por ejemplo, demostramos que la aplicación local de 0,02 mg de tPA podría permitir la trombólisis exitosa de trombos con un volumen de 3,5 mm3. Sin embargo, la concentración de los gradientes activos, alteplasa, es solo del 2,1% en el Actilyse® comercial (467 mg de tPA contienen 10 mg de alteplasa). Por lo tanto, se necesita una cantidad aún menor de fármaco con una alteplasa más concentrada. Además, otras herramientas médicas funcionales, por ejemplo, bombas de flujo en miniatura realizadas por estructuras similares a cilios, también pueden integrarse adecuadamente en el robot para mejorar aún más la eficiencia de administración de fármacos52. Por último, pero no menos importante, el uso del robot también podría extenderse potencialmente a las arterias proximales, dado el mayor momento magnético del robot en los diámetros de luz más grandes y los bajos coeficientes de fricción en las arterias. Como desviador de flujo móvil controlable, el robot también se puede ajustar de forma inalámbrica y precisa si se produce una mala ubicación, un desplazamiento o una migración. Para validaciones experimentales, consulte las Notas complementarias 6 y 7.

El concepto general de la máquina suave con forma de stent magnético móvil se puede combinar con técnicas de microcatéter de última generación en sistemas vasculares distales para una mejora sistemática de la eficacia clínica. Sin embargo, la mayoría de las pruebas se realizaron en fantasmas realistas para comprender sistemáticamente la mecánica detallada de la locomoción adaptativa de cuerpo blando. Se necesitan más análisis cuantitativos del robot en arterias específicas para ayudar a las aplicaciones orientadas a la región. En segundo lugar, la gama de adaptaciones de forma puede potenciarse potencialmente mediante la utilización de materiales magnéticos programables activos para traducir la aplicación del robot de cirugías mínimamente invasivas a casi no invasivas27. En tercer lugar, los materiales utilizados en el prototipo actual no satisfacen la biocompatibilidad y la hemocompatibilidad de un dispositivo de contacto con sangre al mismo tiempo53,54,55,56,57. Para mejorar estos dos aspectos críticos, primero recubrimos las micropartículas de NdFeB con sílice siguiendo el método desarrollado en un estudio reciente1 para proporcionar una capa protectora adicional que evita la corrosión. Luego, recubrimos los dos materiales compuestos, por ejemplo, PDMS + NdFeB@SiO2 (para el cuerpo del robot) y SMP + Fe3O4 (para la estructura plegable), con Parylene C (SCS Labcoter® 2 (PDS 2010), Specialty Coating Systems) . Parylene C, como material biocompatible y hemocompatible aprobado por la FDA, cumple con los estrictos estándares USP Clase VI, ISO 10993 y RoHS con cuatro décadas de uso en dispositivos médicos implantables y no implantables, incluidos los stents de contacto con sangre, cables guía y catéteres Optimizamos experimentalmente el grosor de la capa de revestimiento de Parylene C y el módulo del robot para confirmar que las capacidades y funciones de locomoción podrían mantenerse adecuadamente (consulte "Evaluación de biocompatibilidad" y "Evaluación de hemocompatibilidad" en Métodos y Nota complementaria 8). Dado que el diseño del robot propuesto no se limita a un material en particular, anticipamos que usando los experimentos sistemáticos y el modelado en este estudio, el robot se puede fabricar con varios materiales aprobados por la FDA para dispositivos médicos, como poliuretano, polietileno e incluso metales58 ,59, para varios escenarios de aplicación como trabajo futuro. Por último, pero no menos importante, se llevó a cabo un modelo de fuerza descriptivo para complementar los estudios experimentales y se utilizó para explicar el fenómeno en el trabajo actual. Sin embargo, la dinámica de transición durante la locomoción del robot entre estructuras complejas, por ejemplo, rutas curvas y ramas, en condiciones de flujo pulsátil, debe investigarse más para el uso confiable del robot in vivo. Estos conocimientos y mejoras sistemáticos avanzarían en el campo de la robótica médica y traducirían el robot inalámbrico funcional propuesto al lado clínico.

La ACM se origina en la bifurcación de la arteria carótida interna (ACI). El segmento M4, con un diámetro de la luz Φl de alrededor de 1 a 1,5 mm, se considera la categoría de vasos medianos y los segmentos distales de la ACM. Comienza cuando los vasos salen de la cisura de Silvio y se extienden sobre la superficie convexa de los hemisferios cerebrales3,35. El ángulo de bifurcación θb en este segmento varía, y seleccionamos el rango representativo de 30° a 120° para cubrir los datos reportados en la literatura40. Se informa que el radio de curvatura Rc para los vasos aquí es mayor que 2 mm40. Sin pérdida de generalidad, usamos los datos informados sobre la distancia promedio del cuero cabelludo a la corteza para describir la distancia entre el segmento M4 y el lado externo del cuero cabelludo, alrededor de 15 mm en promedio33,34,60.

Sobre la base de las características geométricas anteriores, preparamos dos grupos de fantasmas, es decir, los fantasmas cuantitativos para evaluar el rendimiento de los robots y los de demostración. Los parámetros de diseño detallados de estos fantasmas fisiológicamente relevantes A - U se proporcionan en la Tabla complementaria 4. Todos los fantasmas se fabricaron con elastómero PDMS (SylgardTM 184, Dow Inc.). Se eligió PDMS por su estabilidad mecánica y su amplia aceptación en aplicaciones biomédicas61. Se utilizó la técnica de moldeo por inyección para fabricar las geometrías de lumen deseadas. Los moldes negativos (dos partes) para la forma deseada de los lúmenes primero se imprimieron en 3D (resina Clear V4, FormLab Form 3). Luego se fundió cera colada comercial (Salmue) a 120 °C y se inyectó en los moldes con una jeringa. Se extrajo la cera solidificada con las formas de lumen deseadas. A continuación, se vertió PDMS (proporción de masa 10:1) y se curó a temperatura ambiente (23 °C) durante 48 horas. Luego, los fantasmas se colocaron en el horno caliente a 120 ° C y la cera de moldeo se derritió. Finalmente, los fantasmas de PDMS curados con las estructuras de luz hueca se colocaron en el limpiador de ultrasonido y se limpiaron con etanol durante 5 horas, lo que eliminó los residuos de cera. El módulo de Young de los maniquíes de PDMS es de alrededor de 2,6 MPa62, alcanzando valores similares a los de las arterias en torno a 1-3 MPa63,64. Sin embargo, las propiedades de fricción, por ejemplo, los coeficientes de fricción (CoF), generalmente no coinciden (consulte "Cuantificación de las propiedades de fricción para las arterias porcinas y los fantasmas de PDMS"). Por lo tanto, desarrollamos un modelo personalizado para mostrar que el robot puede realizar las funciones de locomoción deseadas en las arterias en cada sección relevante. La exitosa demostración de locomoción en la arteria porcina, como se muestra en la Fig. 5f, también justificó el uso práctico del diseño del robot.

El análogo de la sangre para todos los análisis cuantitativos en los maniquíes de PDMS fue la mezcla de glicerol/agua desionizada, y la relación de volumen es de 44 a 65. La mezcla tiene una viscosidad dinámica de 4,4 cP a temperatura ambiente de 23 °C, equivalente a la sangre humana para un control normal. sujetos y tasas moderadas de cizallamiento arterial normal a 37 °C, es decir, 4,4 ± 0,5 cP65,66 (Tabla complementaria 5). Para todas las demostraciones ex-vivo en órganos, se bombeó solución salina tamponada con fosfato (PBS, pH = 7,4, Gibco™, Thermo Fisher Scientific) a las arterias coronarias porcinas para limpiar primero la vía y luego se utilizó el análogo de sangre para las pruebas. .

En cuanto a la tasa de flujo en las arterias cerebrales, el flujo sanguíneo cerebral total (717 ± 123 ml/min) distribuido a un lado de la ACM es del 21%, con un 6% suministrado a la ACM distal36,67. Esto calcula alrededor de 4,5 a 7 ml/min de caudal que entra en cada parte del segmento M4. Actualmente establecemos el caudal del segmento M4 en alrededor de 10 a 12 ml/min para el análisis cuantitativo y el modelado. La frecuencia cardíaca promedio en reposo para adultos oscila entre 60 y 100 lpm, y unificamos la frecuencia cardíaca a 80 lpm. Utilizamos una bomba de sangre pulsátil comercial (aparato de Harvard) para bombear 10-12 ml/min de sangre análoga con 80 lpm en todas las condiciones experimentales con el flujo.

El coeficiente de fricción (CoF) entre el robot y las arterias porcinas se determinó utilizando la aorta porcina fresca y las pruebas de fricción del probador mecánico (Instron 5942). Las muestras de aorta se cortaron y se sumergieron en el PBS en soportes personalizados. La dirección de tracción para la medición fue paralela y perpendicular a la estructura helicoidal exterior del robot, respectivamente. Las pruebas dieron el CoF estático máximo promedio a lo largo de la hélice µsa,∥ = 0,12, el CoF estático máximo promedio perpendicular a la hélice µsa,⊥ = 0,18, el CoF cinético promedio a lo largo de la hélice µka,∥ = 0,07, el CoF cinético promedio perpendicular a la hélice µka,⊥= 0.08. Las mediciones del CoF cinético se alinean con los valores informados en la literatura, donde el CoF entre los dispositivos de stent y las células endoteliales de las luces de las arterias puede variar de 0,03 a 0,0668.

Se realizaron las mismas pruebas entre la estructura helicoidal y el material fantasma PDMS. El PDMS es conocido por su hidrofobicidad, lo que aumenta la fricción entre el robot y la pared del lumen fantasma y dificulta la locomoción. Por lo tanto, se utilizó el tratamiento con plasma para volver hidrófila la superficie del PDMS antes de los experimentos61,69. Los fantasmas de PDMS se colocaron en el limpiador de plasma y se trataron con una potencia de 75 W durante 3 minutos por aire (Tergeo, PIE Scientific LLC). A continuación, la muestra se sumergió inmediatamente en el análogo de sangre para experimentos y pruebas. Debido al fenómeno de fricción stick-slip de PDMS70, cuantificamos los CoF estáticos máximos para las muestras y los usamos para modelado y análisis, donde el CoF estático máximo promedio a lo largo de la hélice µsp,∥ = 0.38, el CoF estático máximo promedio perpendicular a la hélice µsp,⊥ = 0,47. Para obtener más información, consulte la Tabla complementaria 2.

El modelo de robot positivo primero se imprimió en 3D (IPQ, Nanoscribe GmbH), que se utilizó para fabricar el molde de PDMS negativo (proporción de masa base y reticulante 10:1). La composición para la fundición fue PDMS con varias relaciones de masa de 3:1, 7:1 y 12:1, y partículas de neodimio-hierro-boro (NdFeB, 5 µm, Magquench GmbH), lo que permitió a los robots con varios módulos de Young. Er. La relación de masa de PDMS a NdFeB fue de 1:4 para todas las muestras. Er de diferentes materiales se cuantificó mediante pruebas de tracción en un probador mecánico (Instron 5942), y los resultados se muestran en la Fig. 2A complementaria. El polímero completamente mezclado se vertió en el molde de PDMS negativo y se curó en un horno caliente a 85 °C durante 7 horas. Luego, la muestra se colocó en el magnetómetro de muestra vibrante (VSM, EZ7, Microsense) con 1.8 T para una magnetización uniforme. Finalmente, el robot fue desmoldado y listo para las pruebas. Los detalles de fabricación se pueden ver en la figura complementaria 11.

Los componentes de hardware incluyen un imán permanente cúbico de 50 mm (N45, IMPLOTEX GmbH), un motor paso a paso (NEMA 17) para rotar el imán y un brazo robótico vinculado de 7 grados de libertad (Panda, Franka Emika GmbH). El software de comunicación se construyó sobre el marco de Robot Operating System (ROS Melodic). Hay tres grupos principales de nodos utilizados en los marcos de comunicación, es decir, el nodo generador de comandos de movimiento, el nodo controlador de motor paso a paso y el nodo controlador de brazo. En particular, el comando de movimiento puede provenir de la entrada manual o de los puntos de paso generados automáticamente de la trayectoria predefinida. Durante el modo de manipulación manual, el comando publicado por joy es suscrito por el nodo controlador de brazo (receptor de joy de brazo) y el modo de controlador de motor paso a paso (receptor de joy de motor paso a paso). Durante el modo de manipulación automática, los puntos de paso predefinidos son publicados por el generador de comandos de movimiento y suscritos por los dos controladores (receptor de comando de brazo y receptor de comando de motor paso a paso). El sistema general permite la manipulación espacial de 6 grados de libertad alrededor del efector final, es decir, el imán cúbico. Tenga en cuenta que la dirección de rotación del robot es la inversa del imán debido al campo magnético específico generado por el imán permanente.

Hay tres grupos principales de fuerzas que contribuyen a la locomoción del robot en el fantasma B (Fig. 12 complementaria): 1) las fuerzas magnéticas aplicadas sobre el robot a lo largo del eje yr, Fmag,yr, el par magnético aplicado sobre el robot alrededor del eje yr, Tmag,yr, 2) el arrastre fluídico, Fdrag, y 3) las fuerzas de fricción paralelas y perpendiculares a la estructura helicoidal, Ffric,|| y Ffric,⊥, respectivamente.

Fmag,yr y Tmag,yr se modelan usando la aproximación dipolar como71

donde \({{{{{{\bf{m}}}}}}}_{{{{{\rm{r}}}}}}}\) es el momento magnético del robot, y \ ({{{{{\bf{B}}}}}}\izquierda({{{{{{\bf{p}}}}}}}_{{{{{\rm{a}}} }}}}^{{{{{\rm{r}}}}}}}\right)\) es la densidad de flujo magnético generada por el imán de actuación con el momento magnético de \({{{{{{ \bf{m}}}}}}}_{{{{{{\rm{a}}}}}}}\), y \({{{{{{\bf{p}}}}} }}_{{{{{{\rm{a}}}}}}}^{{{{{\rm{r}}}}}}}\) es el vector que apunta desde el imán de actuación hasta el robot. Fdrag se modela mediante la interacción fluido-estructura en COMSOL Multiphysics 5.4. ffric,|| y Ffric,⊥ están descritos por el modelo de fricción de Coulomb, donde la fuerza radial Fn junto con la deformación son modeladas por Abaqus 2019 utilizando el módulo Er de Young del robot medido (Fig. 2a complementaria), y el coeficiente de fricción (CoF) es cuantificado por pruebas de fricción (ver "Cuantificación de las propiedades de fricción para las arterias porcinas y fantasmas PDMS"). El robot como compuesto de partículas de NdFeB y PDMS se modela como un material elástico lineal, lo que permite las relaciones lineales entre Fn y la deformación radial (Fig. 2b complementaria). La validación experimental de estas fuerzas se realizó individualmente y se explicó en la Nota complementaria 9.

Para realizar la adaptación de la forma, las relaciones de fuerza como se muestra en las Ecs. (3) y (4) deben cumplirse cuando el robot se mueve junto con el flujo (la activación magnética está activada). De manera similar, las relaciones en (4) y (5) deben cumplirse cuando el robot se mueve contra el flujo (la activación magnética está activada). (6) debe cumplirse cuando el robot se detiene en la ubicación objetivo, de modo que se pueda garantizar el autoanclaje incluso si la activación magnética está desactivada:

donde \({F}_{{{{{{\rm{fric}}}}}},\perp }={\mu }_{\perp }{F}_{{{{{{\rm{ n}}}}}}}\), Ffric,|| = μ||Fn, φ es el ángulo de hélice, que es de 8°, \({R}_{{{{{{\rm{d}}}}}}}\) es el radio del robot después de la deformación radial, μ⊥ y μ|| son el CoF perpendicular y paralelo a la hélice, respectivamente. Fmag,yr aquí se refiere al valor máximo alcanzable, y Tmag,yr se refiere al valor cuando se adquiere Fmag,yr.

En cuanto a la dinámica del robot durante la locomoción, se puede modelar como:

donde \(a\) es un parámetro igual a 1 o −1 cuando el robot se mueve a lo largo y en contra del flujo, respectivamente. \({w}_{{{{{{\rm{yr}}}}}}}\) es el desplazamiento del robot a lo largo de \({y}_{{{{{{\rm{r}}} }}}}\)-eje, \({m}_{{{{{{\rm{r}}}}}}}\) es la masa del robot, \({\theta }_{{{{ {{\rm{yr}}}}}}}\) es el ángulo de rotación del robot alrededor de \({y}_{{{{{{\rm{r}}}}}}}\)- y \({J}_{{{{{{\rm{yr}}}}}}}\) es el momento de inercia alrededor del \({y}_{{{{{{\rm{ r}}}}}}}\)-eje. La ecuación dinámica fue resuelta por el solucionador ODE23 en MATLAB R2018a (MathWorks, Inc.). Para obtener un modelo de fuerza detallado durante el desplazamiento de lúmenes curvos, consulte las Notas complementarias 2 y 3.

Los corazones y la sangre porcina se recibieron como subproducto animal (número de registro: DE 08 111 1008 21). El permiso y el número de registro para el uso científico de productos secundarios de origen animal fueron emitidos por la oficina de orden público, en particular, las autoridades de control oficial de alimentos, protección al consumidor y servicios veterinarios de la capital del estado, Stuttgart. Según lo solicitado por el permiso, se mantiene un registro oficial de tenencia del biomaterial, y los productos secundarios animales utilizados se esterilizan a presión después del experimento. Las arterias coronarias para los experimentos de locomoción y la aorta para las pruebas de fricción se cortaron de corazones porcinos frescos sacrificados dentro de las 48 horas y almacenados a 4 °C (Matadero Ulm, Alemania, y Gourmet Compagnie GmbH, Alemania). Los tejidos cortados se limpiaron primero con PBS y luego se prepararon para las pruebas.

Había dos fuentes de trombos. La primera fuente se muestreó directamente de la aorta porcina fresca y se cortó en los tamaños deseados para las pruebas. El segundo se fabricó manualmente a partir de sangre obtenida de porcino recién sacrificado en 48 horas y se almacenó a 4 °C (Slaughterhouse Ulm, Alemania, y Gourmet Compagnie GmbH, Alemania). Se preparó el líquido con una relación de volumen de 50 a 1 para sangre a solución acuosa de cloruro de calcio (0,5 mol/l). Después de 15 min a temperatura ambiente (23 °C), se formularon los trombos. Para ambos métodos, los trombos con volúmenes de alrededor de 3,5 mm3 se prepararon y se sumergieron en PBS para las pruebas de trombólisis.

La estructura se fabricó con materiales SMP mediante la técnica de moldura. Las estructuras de la forma deseada (paso t4 en la Fig. 6a) primero se imprimieron en 3D (IPQ, Nanoscribe GmbH), que luego se usaron para hacer los moldes negativos de PDMS (relación de masa base y reticulante 10: 1). Los materiales utilizados para la síntesis del SMP fueron poli(bisfenol A-co-epiclorhidrina) glicidilo terminal (PBGD), poli(propilenglicol) bis(2-aminopropil éter) (Jeffamine D230) y neopentil glicol diglicidil éter ( NGDE). Se fundió 1 g de PBGD calentando en un horno a 70 °C durante 20 min. A continuación, se añadieron 360 µl de Jeffamine D230 y 300 µl de NGDE a la PBGD fundida y se agitó durante 5 minutos. La solución resultante se mezcló con las partículas de óxido de hierro (Sigma-Aldrich) con una relación de masa de 5:4. El material compuesto se vertió en los moldes de PDMS preparados. Después de curar a 100 °C durante 1,5 h en un horno y poscurar a 130 °C durante 1 h, la estructura basada en SMP se pudo desmoldar del molde PDMS.

Para la demostración de visualización de la liberación de carga (Fig. 6b), se usó la píldora hecha de solución acuosa de fibroína de seda (15 % en peso) dopada con solución de colorante de fluoresceína (50 % en peso) (relación de volumen 1:3). La solución compuesta se vertió en los moldes de PDMS con la forma de píldora deseada (indicada en la Fig. 6a). Una vez que se evaporó el agua, se pudieron adquirir pastillas sólidas y ensamblarlas en las ranuras de las estructuras basadas en SMP utilizando Ecoflex 00-10 (Smooth-On, Inc.) como agente de conexión. La estructura general se calentó a 50 °C y se cerró manualmente, como se muestra en el paso t1 en la Fig. 6a. Luego se mantuvo la forma hasta que la temperatura se redujo a temperatura ambiente, 23 °C, para fijar la forma de SMP. Para el paso final, las estructuras con las pastillas incorporadas se ensamblaron a la viga interior del robot utilizando Ecoflex 00-10. Para las pruebas de trombólisis (Fig. 6c, d), el polvo de tPA (Actilyse®, Boehringer Ingelheim International GmbH) se cargó directamente en las ranuras de las estructuras plegables basadas en SMP.

La línea celular de monocitos-macrófagos murinos J774A.1 (ATCC) se utilizó como línea celular modelo para los estudios de viabilidad celular. J774A.1 se expandieron en matraces de cultivo de células T-75 que contenían medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Gibco) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (Gibco) y penicilina/estreptomicina al 1 % (Gibco). Para los experimentos, las células se recogieron y sembraron en placas de 24 pocillos que contenían la muestra de material correspondiente con un tamaño de 2 mm × 2 mm × 0,1 mm a una concentración de 4 × 104 células/pocillo por triplicado. El control positivo se trató con DMSO al 20 % (Sigma-Aldrich) y el control negativo se dejó sin tratar. Las células se incubaron a 37 °C en una atmósfera humidificada con 5 % de CO2 durante un máximo de 72 horas. Las muestras de SMP se incubaron durante un máximo de 24 horas, ya que la estructura estaba destinada a la liberación del fármaco durante minutos a varias horas. La viabilidad celular después de la exposición a los diferentes materiales se evaluó mediante el kit de imágenes de células vivas/muertas (R37601, Thermo Fisher Scientific). Las imágenes de microscopía de fluorescencia se registraron utilizando un microscopio Keyence BZ-X800E. Las células vivas y muertas se contaron utilizando el módulo integrado de análisis de recuento de células híbridas.

La hemocompatibilidad del dispositivo se separó en estudios de hematotoxicidad y trombogenicidad. Se recibió sangre fresca de rata como producto secundario de origen animal (número de registro: DE 08 111 1008 21) del Instituto de Bienestar Animal, Servicio Veterinario y Ciencia Animal de Laboratorio, Universidad Eberhard Karls de Tübingen, Alemania, y el Instituto de Anatomía y Biología Celular. , Universidad de Ulm, Alemania. Se agregaron muestras de sangre completa a los pocillos que contenían las muestras de material con tamaños de 2 mm × 2 mm × 0,1 mm, y las placas se agitaron durante 15 min, 1200 revoluciones por minuto (rpm) a temperatura ambiente. Después de la incubación, las muestras se usaron para tinción con hematoxilina y eosina y ensayo de luciferasa. Se realizaron tres experimentos independientes utilizando muestras de sangre fresca de rata para cada prueba72. En el estudio de hematotoxicidad se realizó tinción con hematoxilina y eosina (ab245880, Abcam). Después de la tinción, los portaobjetos con muestras de frotis de sangre gruesa se incluyeron con el medio de montaje a base de xileno. Se recogieron imágenes de microscopía óptica de cada muestra en diferentes grupos experimentales. En el estudio de trombogenicidad se midió la activación plaquetaria mediante el método de luminiscencia en un lector de placas (BioTek Synergy HTX, Agilent). La liberación de ATP de las plaquetas activadas se midió usando una reacción de luciferina-luciferasa para la prueba de activación de plaquetas73. Esta prueba utilizó un kit ATP de luciferina-luciferasa listo para usar (CellTiterGlo Luminescent Cell Viability Assay, Promega). Se añadieron 100 µL de mezcla de ATP al pocillo que contenía las muestras previamente agitadas durante 15 min, 1200 rpm a temperatura ambiente antes de medir la activación plaquetaria mediante luminiscencia. La muestra de sangre completa con colágeno tipo I (100 µg/ml, ibidi) se usó como control positivo, y las muestras de sangre completa incubadas con portaobjetos de vidrio recubiertos con parileno C se usaron como control negativo.

Para los experimentos cuantitativos que evaluaron la locomoción y las funciones del robot, los datos se recopilaron utilizando una cámara comercial (Blackfly S USB3, Teledyne FLIR LLC) y el software compatible (SpinView 2.4.0). La inspección robótica basada en ultrasonido en los experimentos ex vivo basados ​​en la arteria coronaria porcina se realizó mediante el modo B de una máquina de ultrasonido médica comercial (Vevo 3100, FUJIFILM Visualsonics, Inc). El flujo de imágenes se importó a la PC utilizando un capturador de video (DVI2USB 3.0, Epiphan Systems Inc) y un controlador público compatible con ROS para transmisión de video74. La inspección por rayos X se realizó utilizando un sistema comercial (XPERT® 80, Cabinet X-ray System, KUBTEC® Scientific) y su software operativo compatible (KubtecNC 3.0.0.0).

Todos los valores cuantitativos de los experimentos se presentaron como medias más/menos la desviación estándar. Cada investigación cuantitativa se llevó a cabo en al menos dos muestras de robots. Para el análisis estadístico se utilizaron la prueba t de dos muestras y la prueba ANOVA unidireccional. Establecimos la significancia estadística en un nivel de confianza del 95% (P < 0,05).

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de Nature vinculado a este artículo.

Los datos que evalúan los hallazgos de este estudio se incluyen en el artículo y su información complementaria. Todos los datos están disponibles del autor correspondiente a petición razonable.

Todo el código relevante está disponible a pedido del autor correspondiente.

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Descargar referencias

Este trabajo fue financiado por la Sociedad Max Planck, el proyecto SoMMoR de Subvención Avanzada del Consejo Europeo de Investigación (ERC) con el número de subvención: 834531, y el Programa de Sistemas Robóticos de Materiales Blandos (SPP 2100) de la Fundación Alemana de Investigación (DFG) con el número de subvención: 2197/3 -2. Agradecemos a Hakan Ceylan y Elke Weiler por la información médica y el apoyo, a Yingdan Wu y Shuaihang Pan por los debates sobre las propiedades de fricción de los polímeros, a Xiaoguang Dong y Ziyu Ren por los debates generales sobre el proyecto, a Martin Phelan por la asistencia en el experimento con microcatéteres y a Zemin Liu por el revestimiento. sílice sobre partículas magnéticas. Agradecemos al Prof. Dr. Reinhard J. Tomczak, de Zentrum für Radiologie, Bad Friedrichshall, Alemania, por el apoyo en los catéteres y guías de neurointervención, Instituto de Bienestar Animal, Servicio Veterinario y Ciencia Animal de Laboratorio, Universidad Eberhard Karls de Tübingen , Alemania, y el Instituto de Anatomía y Biología Celular de la Universidad de Ulm, Alemania, por la sangre fresca de rata. HU agradece al Prof. Dr. Mehmet Dincer Bilgin de la Facultad de Medicina de la Universidad Aydın Adnan Menderes, Departamento de Biofísica, por la supervisión de la tesis y el apoyo científico; también agradece al Prof. Dr. med. Dr. hc Hans Henkes, así como a sus colegas de Klinikum Stuttgart, por el apoyo médico.

Financiamiento de acceso abierto habilitado y organizado por Projekt DEAL.

Departamento de Inteligencia Física, Instituto Max Planck para Sistemas Inteligentes, 70569, Stuttgart, Alemania

Tianlu Wang, Halim Ugurlu, Yingbo Yan, Mingtong Li, Meng Li, Anna-Maria Wild, Erdost Yildiz, Martina Schneider, Devin Sheehan, Wenqi Hu y Metin Sitti

Departamento de Tecnología de la Información e Ingeniería Eléctrica, ETH Zurich, 8092, Zurich, Suiza

Tianlu Wang y Metin Sitti

Clínica de neurorradiología, Klinikum Stuttgart, 70174, Stuttgart, Alemania

Halim Uğurlu

Departamento de Biofísica, Universidad Aydın Adnan Menderes, Escuela de Graduados en Ciencias de la Salud, 09010, Aydın, Turquía

Halim Uğurlu

Facultad de Medicina y Facultad de Ingeniería, Universidad de Koç, 34450, Estambul, Turquía

Metin Sitti

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TW, WH y MS (Metin Sitti) propusieron y diseñaron la investigación. TW diseñó e implementó el sistema robótico con el apoyo de WH. TW, HU, YY, ML (Mingtong Li), ML (Meng Li) y WH realizaron los experimentos y analizaron los datos. TW, EY, AW, MS (Martina Schneider) y DS diseñaron y realizaron las pruebas de biocompatibilidad y hemocompatibilidad. TW y HU contribuyeron por igual a los estudios médicos (Fig. 5 y Fig. 10 complementaria, las partes relacionadas y los resultados también se utilizarán en la tesis doctoral de HU) con el apoyo de WH y MS (Metin Sitti). TW, WH, HU, ML (Mingtong Li), ML (Meng Li), EY, AW y MS (Metin Sitti) escribieron el artículo. Todos los autores discutieron los resultados y editaron o comentaron el manuscrito.

Correspondencia a Wenqi Hu o Metin Sitti.

MS (Metin Sitti), TW y WH figuran como inventores de dos patentes sobre la máquina suave magnética inalámbrica presentada y el sistema de actuación espacial para operaciones médicas vasculares distales. Los otros autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Nature Communications agradece a Anna Bakenecker y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Wang, T., Ugurlu, H., Yan, Y. et al. Locomoción milirrobótica inalámbrica adaptativa en la vasculatura distal. Nat Comun 13, 4465 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32059-9

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Recibido: 27 de octubre de 2021

Aceptado: 14 julio 2022

Publicado: 01 agosto 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32059-9

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